十多年来（lái），德国马（mǎ）克斯普朗克生物物理研究所分子生物学家马（mǎ）丁·贝克及其同事一直试（shì）图拼（pīn）凑（còu）出世（shì）界上最难的（de）拼图游戏之一（yī）：人类细胞中最大分子（zǐ）机器的详（xiáng）细模（mó）型（xíng）。这（zhè）个（gè）庞然大物被称为核孔复合体（tǐ），控（kòng）制着分子进出细（xì）胞核的流动，而细胞核正（zhèng）是基因组所在之处。每个细胞中都存在数（shù）百（bǎi）个这样（yàng）的复合（hé）物，每个都（dōu）由超（chāo）过（guò）1000种（zhǒng）蛋白组成，它们形成一个环，镶嵌在核膜上（shàng）。

这1000块拼图由30多种蛋（dàn）白质构建块组成，它（tā）们以多（duō）种方式交织在一起。让拼图更难的是，实验确定的这些构建块（kuài）的三（sān）维结构是来自许多物种的结构大（dà）杂烩（huì），并不能总是很好地融合（hé）在一起。而且，拼图的终极目标，即核孔复合（hé）体的低分辨（biàn）率三维视图缺乏足够的（de）细节，人们无法知（zhī）道需要（yào）有多少块能精确地拼在一起。

2016年，贝（bèi）克团队报告了一个模型（xíng），它覆盖了（le）核孔复合体（tǐ）约30%以及30个构建（jiàn）块（kuài）的（de）约一半，称为Nup蛋白。2021年7月，深度（dù）思（sī）维（wéi）公司公开了（le）一（yī）款名为阿尔法折叠2的人工智能（AI）工具（jù）。该软件可（kě）从蛋白质的基因序列（liè）中预测其三维结构（gòu），并且大部分情况下是精确的。这改变了（le）贝（bèi）克的任务，以及成（chéng）千上万其他生物学家的研究。

在（zài）某些情况（kuàng）下，AI为科学家们（men）节省了时间；在其他情况下，它使（shǐ）以（yǐ）前难以想象或极不（bú）现（xiàn）实（shí）的（de）研（yán）究成为可（kě）能。尽管（guǎn）它有局限（xiàn）性，但它的发展已经不（bú）可阻挡。

“一（yī）鸣惊（jīng）人（rén）”的成功

2020年12月（yuè），阿尔（ěr）法折叠（dié）引（yǐn）起（qǐ）了轰动。当时，它在一场名为“蛋白质结构预测关键评估”的比赛中大放异（yì）彩。而阿尔法折叠（dié）2的预测平均而言已与大（dà）多数实验数据不相上下（xià）。

在阿（ā）尔（ěr）法折叠算法广泛开源之前，美（měi）国华盛顿大学（xué）医学院蛋（dàn）白质（zhì）设（shè）计研（yán）究所研究人员开发了AI工具（jù）RoseTTAFold，其（qí）拥（yōng）有可媲美阿尔法折叠2的（de）蛋白（bái）质结（jié）构预测超高准确度，而且速度更快、所需（xū）计算机（jī）处理能力更低（dī）。

2021年7月15日，深度思维宣布，它已经使用阿尔法折叠预测了几（jǐ）乎每一种人类制（zhì）造的蛋白质的（de）结构，以及其（qí）他（tā）20种被广泛（fàn）研（yán）究的（de）生（shēng）物的整个蛋白质组（比如小鼠和大肠（cháng）杆菌），共计超过36.5万个结构（gòu）。深（shēn）度思（sī）维还将这些数据公开发布到（dào）欧洲生物信息学研究（jiū）所维护的数（shù）据库中，这个（gè）数据库已（yǐ）扩（kuò）展到近100万个结构。

今年，深度思维计（jì）划发布总计超过（guò）1亿个（gè）结（jié）构预测。这（zhè）几乎占所有已知蛋白（bái）质的一半，是蛋（dàn）白质数（shù）据库(PDB)结构库中实（shí）验确（què）定的蛋白质数量的数（shù）百倍。阿（ā）尔法折叠还部（bù）署了（le）深（shēn）度学习神经网（wǎng）络，目（mù）前已经接受了PDB和其他数据（jù）库中的数十万个实验（yàn）确定的蛋白质结构和序列的训练。

从结（jié）构角度解答（dá）新（xīn）科学（xué）问题

阿尔法折叠（dié）解决结构的能（néng）力给生物学家（jiā）们留下（xià）了深刻的印象。“只要一（yī）种蛋白质卷曲成单一的（de）明（míng）确的三（sān）维结构，阿尔法折叠的预测就很难被推翻（fān）。”瑞典斯德哥尔摩大（dà）学蛋（dàn）白（bái）质生物信息学家阿恩·埃洛夫松（sōng）说，“这（zhè）是一种一键式解决方（fāng）案，你（nǐ）可能会（huì）得（dé）到最（zuì）佳模型。”

英国伦敦大学学院计算生（shēng）物学家（jiā）克里斯汀（tīng）·奥伦戈团队正在利用其确定新的蛋白（bái）质种类（lèi），并发（fā）现了（le）数百、甚至数（shù）千个潜在的新蛋白质家族，扩（kuò）大了科（kē）学家对（duì）蛋白质外观和功能的了（le）解。在另（lìng）一项工作（zuò）中，该团队正在搜索从（cóng）海洋（yáng）和废水中收集的DNA序列数据（jù）库，试图识（shí）别新（xīn）的分解塑料的酶。

美国哈（hā）佛大学（xué）进化生物（wù）学家谢尔盖·奥夫钦尼科夫（fū）表示，将（jiāng）任何蛋（dàn）白质编码（mǎ）的基（jī）因序（xù）列转化为可靠（kào）结构的能力（lì）都非常可贵（guì）。研究人（rén）员通过比较基因（yīn）序列，以确定生物及其基因（yīn）在不同物种之间的关系。但对于（yú）远亲（qīn）基因，仅通过比较，可能找（zhǎo）不到进（jìn）化上的近亲，因为序列发生了太大的变（biàn）化。而通过（guò）比较蛋（dàn）白质结构，其变化速度（dù）往往（wǎng）不如基因（yīn）序列那么快，研（yán）究人（rén）员或能揭（jiē）示被忽视的（de）古老关系。这为（wéi）研究（jiū）蛋白质的进化和生命起源提供了一个绝佳（jiā）的机会（huì）。

存在一定局限性

目前已有尝（cháng）试（shì）证明，阿尔法折叠不（bú）具备预测蛋（dàn）白（bái）质新突变后果的能力（lì），因为没（méi）有与（yǔ）进化相关的序列来检（jiǎn）验。

研究人员（yuán）表示，许多蛋白质具有多种构（gòu）象，并与DNA和RNA等配体、脂肪（fáng）分子和铁等矿（kuàng）物质一起发（fā）挥作用，但阿尔法折叠的预测是（shì）针对孤立结（jié）构，它不（bú）能真（zhēn）正处（chù）理那（nà）些可在不（bú）同构象（xiàng）中采用不同结（jié）构的蛋白质。

美国哥伦比（bǐ）亚大学的计算生（shēng）物学家（jiā）穆（mù）罕默德·库雷（léi）希说，开发下一代神经（jīng）网（wǎng）络（luò）将是一（yī）个巨大的挑战。目前还无法获（huò）得大量的数据（jù）来捕（bǔ）捉蛋白质动力学，或者蛋（dàn）白质可能与之（zhī）相互作用的数万（wàn）亿个较小分（fèn）子的形状。

欧洲（zhōu）生物信息学研究所计算生物学家珍妮特·桑顿认（rèn）为，阿尔（ěr）法（fǎ）折叠（dié）最（zuì）大的影响之一可能只是说（shuō）服生物学（xué）家对计（jì）算和理论方法（fǎ）的见解持更（gèng）开放的态（tài）度。“对我来说，这场（chǎng）革命就是观念（niàn）的改变”。

但（dàn）阿尔法折叠革命（mìng）激发（fā）了欧（ōu）洲分子生物学实验室结构建模师扬·科辛斯基（jī）的远大梦想。他设（shè）想，受阿尔法（fǎ）折叠启（qǐ）发的（de）工具不仅可用来对单个（gè）蛋白质（zhì）和复合体进行建模，还（hái）可用来对整个细胞器甚至细胞（bāo）进行建模，直到完整单个蛋白质分子，“这是我们在接（jiē）下来（lái）的几（jǐ）十年里要追寻的梦想（xiǎng）”。